Почему эритроциты не просто переносят кислород? Исследование ученых

В зрелом эритроците человека обнаружено 3775 различных белков — это более чем втрое превышает оценки пятнадцатилетней давности. Красные кровяные клетки традиционно считали простыми переносчиками кислорода, но новая карта их молекулярных взаимодействий показывает: они умеют мгновенно перестраивать свою работу даже без ядра и синтеза новых молекул. Исследование опубликовано в журнале Blood.

Скрытая сложность безъядерной клетки

Эритроциты составляют почти 83% всех клеток человеческого тела. Однако они лишены ядра и не могут включать и выключать гены, чтобы производить новые белки. Ещё пятнадцать лет назад учёные предполагали, что внутри этих клеток есть лишь несколько сотен белков, и почти все они связаны с гемоглобином. Реальность оказалась иной.

Группа исследователей из Университета Колорадо Anschutz составила подробную карту протеома и взаимодействий красных кровяных клеток. В ультрачистых образцах зрелых клеток удалось идентифицировать 3775 белков и тысячи физических контактов между ними. Ключевым открытием стала динамичность этой сети: когда уровень кислорода падал, перестраивалась почти треть всех выявленных взаимодействий.

«Мы видим клетку, которая адаптируется, не создавая новых белков, — поясняет старший автор работы Анджело Д’Алессандро. — Взаимодействия белков становятся формой быстрой биологической регуляции».

Эритроциты каждые несколько секунд перемещаются между областями с высоким и низким содержанием кислорода и вынуждены приспосабливаться почти мгновенно. Им это удаётся благодаря непрерывной реорганизации уже существующих молекул.

Особый интерес вызывает белок Band 3 — самый распространённый компонент мембраны эритроцита. Он соединяет внешнюю среду клетки с её внутренним метаболизмом через ранее неизвестный контакт с ферментом биливердинредуктазой B (BLVRB).

Кислородный переключатель Band 3 и BLVRB

Исследователи обнаружили, что при снижении уровня кислорода связывание Band 3 с дезоксигемоглобином усиливается примерно в три раза. Одновременно метаболизм глюкозы смещается, а выработка 2,3-БФГ увеличивается. Эта маленькая молекула снижает сродство гемоглобина к кислороду и помогает высвобождать его в ткани, которые испытывают нехватку.

Механизм работает как переключатель: BLVRB передаёт сигнал, производный от оксида азота, другому ферменту, который мгновенно регулирует синтез 2,3-БФГ. Так клетка перераспределяет поток глюкозы, когда кислорода становится мало. Всё происходит без участия ядра и за считанные секунды.

Удивительно, что растения независимо эволюционно пришли к почти такому же молекулярному решению. У них аналогичный механизм направляет углерод в сторону фотосинтеза при изменении состава окружающих газов.

• При низком уровне кислорода перестраивается около трети белковых контактов;
• Связывание Band 3 с дезоксигемоглобином возрастает втрое;
• Концентрация 2,3-БФГ повышается, облегчая отдачу кислорода тканям;
• Роль посредника выполняет фермент BLVRB, взаимодействующий с оксидом азота.

По словам Д’Алессандро, поразительно видеть, как одна и та же химическая стратегия используется в таких разных формах жизни: в эритроците она помогает адаптироваться к изменению кислорода, а в растении — направлять углерод в фотосинтез. Эволюция, похоже, многократно применяла этот переключатель для подстройки метаболизма к газовому составу среды.

Высота, спорт и будущее донорства

Открытие помогает объяснить, как организм приспосабливается к высокогорью и интенсивным физическим нагрузкам. Давно известно, что при подъёме на высоту эритроциты увеличивают продукцию 2,3-БФГ. Теперь учёные нашли молекулярный комплекс, который координирует эту реакцию.

Чтобы проверить значимость механизма в живом организме, исследователи использовали животных моделей с удалённым кислород-чувствительным N-концевым участком Band 3. У таких особей красные клетки не могли дать нормальный метаболический ответ на низкий кислород, а физическая выносливость была снижена. Хотя исследование не проводилось на спортсменах, оно показывает: способность эритроцитов быстро перестраивать обмен веществ напрямую влияет на способность тела работать в условиях кислородного голодания.

Возможно, эти данные пригодятся и в медицине. Понимание молекулярной сети поможет лучше разобраться в нарушениях при патологической гипоксии — например, при тяжёлой кровопотере или травматическом шоке. Кроме того, новые знания о белках красных клеток могут улучшить технологии хранения донорской крови и оценки её качества.

1. Высокогорная акклиматизация: молекулярный механизм ускоряет адаптацию;
2. Физические нагрузки: быстрая перестройка метаболизма поддерживает выносливость;
3. Патологическая гипоксия: возможные новые мишени для терапии;
4. Трансфузиология: контроль сохранности белковых сетей при хранении.

Эволюционный консерватизм и открытая база

Работа показывает, что даже клетки без ядра могут быть удивительно пластичными. Они не создают новых белков, но зато активно перестраивают существующие взаимодействия — это своего рода быстрая биологическая регуляция, не требующая транскрипции генов.

Авторы сделали детальную базу данных протеома эритроцитов, названную Deep Red, общедоступной для всех исследователей. Это позволит другим группам проверять гипотезы о роли различных белков в адаптации к гипоксии. В работе участвовали специалисты из нескольких университетов США и Канады, а редакция Blood сопроводила публикацию отдельным комментарием и выпуском подкаста Американского общества гематологии.

Что ещё скрывают красные кровяные клетки? Возможно, следующее открытие изменит представления о том, как организм готовится к высоте или переносит тяжёлые болезни. А пока учёные лишь приоткрыли дверь в сложный молекулярный мир, который мы только начинаем воспринимать всерьёз.