Как клетки выживают без цистеина? Новая надежда в лечении рака

В 2014 году генетически модифицированные мыши в лаборатории Университета штата Монтана выжили в условиях, которые считались смертельными: их клетки потеряли все известные механизмы получения аминокислоты цистеина. Учёные тогда назвали это невозможным, но именно это наблюдение запустило девятилетнюю цепочку исследований, которая привела к открытию неизвестного ранее запасного пути клеточного выживания. Результаты опубликованы в журнале Nature Chemical Biology, а подробности работы появились на ScienceDaily.

Почему клетки не могут без цистеина

Цистеин — одна из двадцати стандартных аминокислот, но для клеток он по-настоящему незаменим. Он участвует в строительстве белков, помогает отражать окислительный стресс и создаёт дисульфидные мостики, которые поддерживают трёхмерную форму белковых молекул.

• Входит в состав ферментов и структурных белков;
• Защищает клетку от токсичных форм кислорода;
• Формирует дисульфидные связи, стабилизирующие белковые комплексы.

Долгое время считалось, что клетки не получают цистеин из внешней среды. Вместо этого они захватывают его окисленную форму — цистин — и расщепляют её специальной ферментной системой, которую называют дисульфидредуктазной. Научное сообщество было уверено, что жизнь без этой системы невозможна в принципе.

Случай, опровергший привычную теорию

Первое опровержение устоявшейся догмы произошло в 2014 году. Молекулярный генетик Эд Шмидт и его коллеги наблюдали колонию мышей, у которых были отключены обе основные дисульфидредуктазы. По всем учебникам такие животные должны были погибнуть — ведь их клетки не могли превращать цистин в необходимую аминокислоту.

До этого Шмидт создавал мышей, у которых в клетках печени была отключена только одна из двух дисульфидредуктаз. Необычное поведение этих животных заставило его усомниться в общепринятой теории. Результаты следующего эксперимента превзошли ожидания: мыши жили. «Это должно было быть невозможно, — вспоминает Шмидт. — Ни один живой организм или клетка до сих пор не мог существовать без работающей системы дисульфидредуктаз». Чтобы разобраться в парадоксе, потребовалось ещё семь лет дополнительных экспериментов.

1. В 2014 году колония мышей выжила без известного механизма синтеза цистеина;
2. Семь лет наблюдений и анализов привели к поиску запасного пути;
3. Совместная работа с венгерскими коллегами помогла описать химическую реакцию.

Скрытый резервный механизм клеток

Разгадку удалось найти вместе с группой Петера Надя из Венгерского национального института онкологии в Будапеште. Оказалось, что у клеток есть запасной химический путь, который активируется, когда главная система выходит из строя.

Когда дисульфидредуктазный механизм недоступен, клетка разрывает соседнюю углеродно-серную связь в молекуле цистина. В результате этой реакции высвобождается цистеин, который сразу поступает в обмен веществ. По сути, это аварийный выход, позволяющий поддерживать необходимый уровень аминокислоты даже в критической ситуации.

Древняя защита от токсинов

Возможно, этот резерв существует уже сотни миллионов лет. Шмидт предполагает, что механизм появился у ранних многоклеточных как защита от электрофильных токсинов — химических соединений, которые одни организмы используют против других.

Такая устойчивость давала древним существам эволюционное преимущество: они могли выживать в среде, наполненной природными ядами, и справляться с химическим стрессом, который убивал конкурентов. «Способность наших клеток выживать какое-то время без дисульфидредуктаз, вероятно, возникла у самых ранних многоклеточных предков как защита от электрофильных токсинов в пище или окружающей среде», — говорит учёный.

Новая цель для терапии рака

Самое интригующее в открытии — его возможное применение в онкологии. Та же самая защитная система может помогать опухолевым клеткам выдерживать химиотерапию, лучевую терапию и иммунотерапию. Ведь раковые клетки тоже зависят от цистеина и умеют запускать резервные пути.

Появилась идея: если избирательно блокировать этот аварийный механизм именно в опухоли, злокачественные клетки станут гораздо уязвимее. «Мы могли бы точно отключать эту защиту в раковых клетках и делать их более восприимчивыми к лечению», — поясняет Шмидт. Пока это гипотеза, но она даёт исследователям чёткое направление для будущих экспериментов.

Отдельная деталь, о которой редко пишут в научных статьях, — вклад студентов. Зои Сеафорд и Сидни Остад стали соавторами работы, ещё учась на бакалавриате, а Мартина Серрано Альварес, Рид Нойд и аспирант Колин Миллер помогали в экспериментах. Получается, путь от «невозможного» наблюдения до публикации в престижном журнале прошла команда, в которой молодые исследователи играли ведущие роли.

Какие ещё базовые допущения клеточной биологии могут оказаться неполными? И не скрываются ли за «невозможными» находками новые методы лечения заболеваний, которые сегодня кажутся неуязвимыми? Ответы на эти вопросы, вероятно, уже лежат в лабораториях.