Какие нейроны в стволе мозга вызывают тревогу и как это лечить?

Более 300 миллионов человек в мире живут с тревожными расстройствами. Существующие лекарства часто дают побочные эффекты — от бессонницы до когнитивных нарушений, а рецидивы после отмены терапии случаются у многих пациентов. Но недавнее исследование, опубликованное в журнале Neuron, указывает на конкретную группу клеток в стволе мозга, которая может быть главным дирижёром тревоги. Если учёные правы, у нас появится шанс бить точно в цель, а не «из пушки по воробьям».

Два соседа с разными характерами

В нижней части ствола мозга, рядом с друг другом, живут две популяции нейронов. Одни производят норадреналин (клетки A1), другие — адреналин (клетки C1). Долгое время исследователи не могли их разделить: клетки слишком похожи по генетическому профилю и переплетены между собой. Считалось, что обе группы управляют лишь физическими реакциями вроде давления крови. Но команда из госпиталя Святого Иуды во главе с Линдси Шварц и Карлосом Фернандесом-Пеньей решила проверить, не отвечают ли C1-нейроны за эмоциональную тревогу.

Чтобы отличить C1 от A1, учёные создали линию генетически модифицированных мышей. С помощью вирусных векторов они построили биологические «логические вентили», которые активировались только в C1-клетках. Взрослых мышей обоих полов (от 6 до 20 недель) подвергли серии поведенческих тестов.

Свет, который заставляет прятаться

Первым делом мышей на 30 минут поместили в физический стрессор — тесный контейнер. После этого учёные проверили маркеры РНК в мозге. Оказалось, что именно C1-нейроны активировались сильнее, чем A1. РНК — это молекула, которая показывает, что клетка недавно работала.

Затем авторы применили оптогенетику: в мозг мышей вживили крошечные оптические волокна и направили свет прямо на C1-клетки. В открытом поле размером 40 на 40 на 20 сантиметров пятиминутная стимуляция светом заставила грызунов проводить значительно больше времени в углах — прятаться. Другой тест — приподнятый нулевой лабиринт (круглая платформа диаметром 100 см на высоте 61 см с чередованием открытых и закрытых секций). Мыши от природы боятся открытых пространств, и при активации C1 они почти не выходили в открытые участки. Это явный признак повышенной тревоги.

Когда же исследователи стимулировали и A1, и C1 одновременно, мыши «застывали» — полностью прекращали движение. Активация только C1 такого эффекта не давала. Значит, два соседних типа клеток выполняют принципиально разные задачи.

Короткая вспышка — неделя страха

Команда проследила, куда именно посылают сигналы C1-нейроны. Плотные связи вели к вентролатеральному серому веществу среднего мозга (vlPAG) — области, известной реакцией на угрозы и защитным поведением вроде замирания. Когда свет направили только на окончания C1-клеток внутри vlPAG, тревожная реакция в лабиринте оказалась даже сильнее.

Что ещё важнее: короткая активация этого пути вызывала длительную тревогу. Мышам стимулировали C1-связи прямо в домашней клетке, а затем оставляли в покое на семь дней. Через неделю те же животные на приподнятом лабиринте демонстрировали повышенную тревогу по сравнению с контрольной группой. В тесте на условное предпочтение места мыши избегали той половины камеры, где включался свет, — активация C1 была для них откровенно неприятна.

Как отключить тревогу химией

Чтобы увидеть естественную активность C1-нейронов, исследователи применили фиброфотометрию — метод, отслеживающий колебания кальция, которые соответствуют возбуждению клеток. Когда мыши ступали в открытые зоны лабиринта, C1-нейроны мгновенно «вспыхивали». Затем эта активность передавалась нейронам среднего мозга, которые оставались возбуждёнными несколько секунд — как будто постоянно оценивали угрозу.

А что, если заблокировать эту цепь? Учёные использовали дизайнерский препарат DCZ (доза 500 мкг/кг веса за 15 минут до теста). В тесте с «нависающим хищником» — тёмным расширяющимся кругом, который проецировали сверху, имитируя летящую птицу, — мыши обычно замирают от ужаса. Подавление C1-нейронов значительно сократило количество и длительность таких замираний. В тесте на условный страх, когда звук сочетали с лёгким ударом тока, мыши с выключенными C1 быстрее забывали страх — их замирание при повторном звуке уменьшалось активнее.

Отдельно проверили влияние физического стресса: 30-минутное ограничение подвижности перед тестом в лабиринте обычно заставляет мышей прятаться. Отключение C1-нейронов перед стрессом полностью устраняло эту тревожную реакцию. Блокировка одного типа клеток отменяла последствия целого часа стресса.

Центр сбора телесных сигналов

С помощью модифицированного вируса бешенства (он работает как биологический трекер) учёные нанесли на карту все области мозга, которые посылают сигналы к C1-клеткам. Оказалось, что C1 получают информацию из зон, регулирующих боль, дыхание, сон и внутреннее состояние организма. Это превращает их в своего рода центральный узел: они собирают физиологические данные и на их основе запускают эмоциональную реакцию.

Ограничения у работы серьёзные. Во-первых, это животные — человеческий мозг сложнее, а тревога у людей часто связана с психологическими факторами, а не только с врождённым страхом хищника. Во-вторых, исследователи не разделили мышей по полу — неясно, работает ли схема одинаково у самцов и самок. В-третьих, дизайнерский препарат DCZ действует недолго, поэтому изучить долгосрочные эффекты его подавления пока не удалось. Когда учёные пытались ввести задержку между стрессом и тестом, лекарство заканчивалось, и тревога возвращалась.

Неожиданный поворот: в одном из тестов голодные мыши в новой обстановке при стимуляции C1 начинали есть быстрее. Похоже, одна и та же цепь может подстраивать своё поведение под экстремальные нужды организма — например, голод. Как именно изменения дыхания или сердцебиения попадают в C1-нейроны и запускают панику? Ответ на этот вопрос, возможно, откроет путь к лечению тревожных расстройств без тяжёлых побочных эффектов. Пока ясно одно: в стволе мозга найдена конкретная мишень, которая управляет тревогой «вручную» — и её можно отключать.