Почему клетки эмбриона говорят на одном языке? Что выяснил ИИ

Модель IRIS, разработанная в Массачусетском технологическом институте, умеет восстанавливать, какие сигналы получала клетка на разных этапах развития эмбриона. Как сообщает Phys.org, исследователи обучили нейросеть на данных о тысячах человеческих эмбриональных стволовых клеток, которые обрабатывали десятками комбинаций шести основных сигнальных путей. Работа опубликована в журнале Nature Methods. Главный результат: у каждого сигнального пути есть узнаваемый «отпечаток» — характерный рисунок активности генов, который сохраняется в разных тканях. Это означает, что для разных типов клеток можно использовать общий словарь сигналов, а не изучать каждый путь по отдельности.

Уникальный «отпечаток» сигнального пути

Сигнальные пути — это многоступенчатые молекулярные каскады, по которым клетки передают друг другу химические сообщения. Соседние клетки обмениваются сигналами, чтобы понять, где они находятся, на какой стадии развития и какую функцию должны взять на себя. Внешний сигнал попадает на рецептор, запускает цепочку внутриклеточных реакций и в конце концов меняет активность генов.

Долгое время считалось, что эффекты таких путей слишком специфичны и зависят от ткани. Ожидалось, что для каждого типа клеток придётся составлять отдельную карту сигнальных событий — это сделало бы задачу практически невыполнимой. Однако коллектив под руководством Пулина Ли и аспиранта Николаса Хатчинса показал: сигнатуры сигнальных каскадов универсальны. Один и тот же путь оставляет сходный паттерн экспрессии генов в клетках сердца, печени или мышц.

Авторы сравнивают открытие с системами распознавания речи, которые сначала обучают на одном языке, а затем переносят навыки на другие.

«Думайте о системах распознавания речи, таких как Siri, которые обучаются в основном на английском, но затем используют это обучение для распознавания других языков, — говорит Ли. — Это называется переносом обучения, и именно поэтому IRIS работает с разными типами клеток».

IRIS находит знакомые сигналы даже в клетках, которых не было в обучающей выборке. Такой перенос обучения открывает путь к масштабному картированию сигнальных событий во всём эмбрионе.

Преимущества подхода очевидны:

• нет необходимости проверять каждый сигнальный путь в каждом типе клеток;
• модель работает с новыми, ранее не встречавшимися типами клеток;
• предсказания делаются значительно быстрее классических экспериментов.

Как обучали модель IRIS

IRIS — это нейросеть, которая анализирует общий паттерн активности генов в клетке и оценивает, какие сигнальные пути могли быть активны в конкретный момент развития. Для обучения авторы собрали большой экспериментальный набор данных. Тысячи человеческих эмбриональных стволовых клеток стимулировали комбинациями шести сигнальных путей — Wnt, Hedgehog, BMP, Notch, FGF и TGF-бета. Для каждой комбинации фиксировали изменения экспрессии генов. Так получился атлас влияния сигналов на судьбу клетки.

Затем модель проверили на отдельных клетках мышиных эмбрионов на стадии гаструляции, когда клетки быстро превращаются в зачатки будущих органов. IRIS правильно указала время и место активации сигнальных путей в клетках, которым предстояло стать сердцем, кишечником, мышцами и спинным мозгом. Совпадение с реальной картиной развития подтвердило: отпечатки путей универсальны даже между видами.

Способность работать на незнакомых клетках — главное отличие IRIS от традиционных методов. Раньше нужно было экспериментально проверить действие каждого пути в каждом клеточном типе, что крайне медленно. Нейросеть использует перенос обучения и даёт результат без дополнительных трудоёмких опытов.

Практический результат: лёгкие в лаборатории

Чтобы показать возможности подхода, исследователи попросили IRIS найти сигналы, необходимые для формирования лёгочных клеток. Модель предсказала, что активация конкретного сигнального пути усилит лёгочную дифференцировку. Эксперименты на мышиных эмбрионах подтвердили это предсказание.

Теперь, имея точные сочетания сигналов, можно создавать более точные органоиды — миниатюрные трёхмерные модели органов. Такие структуры нужны для изучения болезней и тестирования лекарств. В частности, речь идёт об астме, раке лёгкого и лёгочном фиброзе — состоянии, при котором лёгочная ткань рубцуется без понятной причины. На органоидах можно испытывать терапии и искать способы восстановить повреждённые ткани.

По словам Хатчинса, IRIS ускоряет расшифровку «языка» клеточных коммуникаций. Учёные надеются, что со временем такие модели позволят управлять дифференцировкой стволовых клеток вне организма — это прямой путь к регенеративной медицине.

Новые горизонты

Сейчас модель работает с шестью сигнальными путями, но её архитектура допускает расширение. Авторы планируют добавлять новые пути и создавать карты сигнальных историй для всех клеток эмбрионов мыши и человека. Это может изменить подход к изучению врождённых аномалий: если известно, на каком этапе нарушается сигнальный диалог, можно точнее определить причину нарушений.

Кроме того, метод полезен для разработки органоидов. Чем точнее воспроизведены сигналы развития, тем больше полученная модель органа похожа на настоящую ткань. Это делает результаты лекарственных тестов более надёжными.

IRIS уже показала, что клетки разных тканей используют общий язык сигналов. Остаётся выяснить, какие комбинации сигналов управляют сложными процессами — от регенерации до старения. Сможет ли такой подход однажды воспроизвести весь рецепт развития полноценного органа? Возможно, ответ на этот вопрос изменит регенеративную медицину.